Akademik

лекарственные средства, применяемые при расстройствах сна.

По химической структуре среди С. с. различают производные бензодиазенина (нитразепам, флунитразепам, флуразепам); барбитураты, т.е. производные барбитуровой кислоты (барбитал-натрий, фенобарбитал), производные других гетероциклических соединений (глютетимид, метаквалон); соединения алифатического ряда (бромизовал, хлоралгидрат). В качестве С. с. применяют также препараты из других групп лекарственных средств, которые наряду с основными свойствами обладают снотворным действием, например средство для наркоза натрия оксибутират, некоторые антигистаминные средства, блокирующие Н₁-рецепторы (димедрол, дипразин, супрастин и др.).

Состояние, возникающее под влиянием большинства С. с., существенно отличается от естественного сна. Наиболее выраженные изменения фазовой структуры сна, прежде всего продолжительности фазы быстрого сна, вызывают производные барбитуровой кислоты. Умеренные изменения этой фазы характерны для действия производных бензодиазепина. При отмене С. с. наблюдается так называемый феномен отдачи, при котором продолжительность фазы быстрого сна в течение некоторого времени превышает обычные величины. При этом отмечаются яркие сновидения устрашающего характера и частые пробуждения. Мало влияет на структуру сна хлоралгидрат.

Развитие сна при применении С. с. связывают с изменением функционального взаимодействия активирующей и гипногенной систем мозга в пользу последней за счет влияния С. с. на синаптическую передачу в ц.н.с.

Снотворный эффект бензодиазепинов, так же, как и их анксиолитическое действие, объясняют усилением ГАМК-ергических механизмов торможения в головном мозге. Под влиянием бензодиазепинов изменяется также содержание ряда медиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) в головном мозге. Однако эти явления, по-видимому, носят вторичный характер и обусловлены изменениями ГАМК-ергических механизмов.

Указанный выше комплекс содержит также участки, с которыми взаимодействуют барбитураты, способствуя тем самым усилению тормозных процессов, протекающих при участии ГАМК. Кроме того, в механизме снотворного действия барбитуратов определенную роль, по-видимому, играет их способность накапливаться в мембранах нейронов и предотвращать открытие ионных каналов, в результате чего нарушается процесс передачи возбуждения как на пре-, так и постсинаптическом уровне.

Разные барбитураты, применяемые в качестве С. с., в целом оказывают сходное действие на ц.н.с. и различаются по некоторым фармакокинетическим параметрам, например скорости всасывания из пищеварительного тракта, интенсивности метаболических процессов, времени полувыведения из организма. В малых дозах барбитураты оказывают седативное действие. В дозах, превышающих снотворные, эти препараты вызывают состояние наркоза, но в медицинской практике как средство для наркоза они не применяются в связи с малой управляемостью глубиной наркоза и недостаточной широтой наркотического действия. Продолжительность снотворного эффекта большинства барбитуратов 6—8 ч.

Барбитураты значительно влияют на структуру сна. Помимо укорочения фазы быстрого сна они вызывают удлинение латентного периода ее наступления и увеличение продолжительности второй стадии медленного сна. У лиц с нарушениями функции дыхания (например, при эмфиземе легких, бронхиальной астме) барбитураты в снотворных дозах могут снижать минутный объем дыхания, в связи с чем снижается насыщение крови кислородом. В снотворных дозах препараты этой группы могут понижать АД, уменьшая сердечный выброс за счет ограничения венозного возврата к сердцу, вследствие депонирования крови в венозном русле. В токсических дозах барбитураты угнетают функции миокарда, а также снижают периферическое сосудистое сопротивление. Барбитураты, прежде всего фенобарбитал, являются индукторами микросомальных ферментов печени, в связи с чем ускоряется метаболизм этих препаратов, что является одной из причин развития привыкания к ним, а также изменяется скорость биотрансформации многих других препаратов, которые метаболизируются теми же ферментами. При длительном применении барбитуратов может возникнуть лекарственная зависимость физического и психического типа. Для барбитуратов характерна относительно малая широта терапевтического действия: их токсические дозы превышают средние терапевтические приблизительно в 10 раз. При ежедневном приеме барбитуратов постепенно снижается чувствительность организма к их действию, т.е. развиваются явления привыкания. Так, после двухнедельного применения их влияние на общую продолжительность сна может уменьшиться на 50%. При отмене барбитуратов возможно развитие синдрома отдачи.

Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда, включая сибазон, хлозепид и др., обладает выраженными в той или иной степени снотворными свойствами. Чаще других из производных бензодиазепина с целью нормализации ночного сна применяют нитразепам, флунитразепам, флуразепам, т.к. их снотворная активность наиболее высока. Под влиянием бензодиазепинов укорачивается период засыпания. Бензодиазепины удлиняют вторую стадию фазы медленного сна и сокращают время третьей и четвертой стадий. Латентный период фазы быстрого сна большинство бензодиазепинов увеличивает, за исключением флуразепама, который может сокращать его у некоторых больных, страдающих инсомнией на почве неврозов. Общая продолжительность быстрого сна под влиянием этих препаратов уменьшается. В дозах, применяемых для коррекции сна, бензодиазепины мало влияют на функции органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, пищеварения. Применяемые в качестве С. с. бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. При этом время всасывания разных препаратов неодинаково (30 мин и более). Степень связывания бензодиазепинов с белками плазмы крови также различна (например, у нитразепама около 87%). После всасывания некоторое количество бензодиазепинов или их метаболиты частично выделяются в просвет кишечника с желчью. Биотрансформация бензодиазепинов осуществляется преимущественно в печени с участием микросомальных ферментов. В отличие от барбитуратов бензодиазепины не оказывают значительного влияния на активность этих ферментов. Время полувыведения бензодиазепинов увеличивается при циррозе и вирусном гепатите. Конъюгированные метаболиты бензодиазепинов представлены в основном глюкуронидами. Многие неконъюгированные продукты превращения обладают высокой фармакологической активностью. Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и выделяются молочными железами. Они усиливают действие других веществ, угнетающих ц.н.с. Этиловый спирт ускоряет абсорбцию бензодиазепинов из кишечника и усиливает их центральные эффекты. При совместном применении бензодиазепинов с вальпроатом натрия могут возникать психические расстройства.

В качестве побочных эффектов бензодиазепины могут вызывать нарушения координации движений, атаксию, а также парадоксальные эффекты, характеризующиеся явлениями возбуждения. При длительном применении возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Т.о., бензодиазепины обладают рядом преимуществ по сравнению с барбитуратами (в меньшей степени влияют на фазовую структуру сна, имеют большую широту терапевтического действия, мало изменяют активность микросомальных ферментов печени и в связи с этим реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами).

Производное алифатического ряда бромизовал характеризуется невысокой снотворной активностью. При его биотрансформации в организме отщепляется ион брома, в связи с чем при длительном применении этого препарата могут возникать явления бромизма. Выраженным снотворным действием обладает хлоралгидрат. В отличие от барбитуратов хлоралгидрат существенно не влияет на фазу быстрого сна. Однако выраженные местно-раздражающие свойства этого препарата ограничивают его применение.

При передозировке С. с. вызывают острые отравления, клиническая картина которых характеризуется развитием коматозного состояния, угнетением дыхания, нарушением функций сердечно-сосудистой системы и почек, трофическими расстройствами. В зависимости от степени интоксикации выраженность коматозного состояния различна (от поверхностной комы с повышением или снижением реакции зрачков на свет до глубокой комы с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение). Нарушения дыхания при отравлении С. с. по своему характеру могут быть аспирационно-обтурационными, центральными или смешанными. При нарушениях функций сердечно-сосудистой системы отмечаются главным образом тахикардия, гипотензия, а в тяжелых случаях коллапс. Возможно развитие отека легких. Трофические расстройства проявляются обычно буллезным дерматитом или некротическим дерматомиозитом. При нарушении функции почек возникает преимущественно олигурия, обусловленная снижением почечного кровотока вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Неотложная помощь при острых отравлениях С. с. включает промывание желудка, введение в него адсорбирующих средств, интубацию трахеи или трахеостомию (при коматозном состоянии), искусственную вентиляцию легких и меры, направленные на уменьшение концентрации ядов в крови. С этой целью используют метод форсированного осмотического диуреза с применением маннита. При нарушении функции почек целесообразно проведение гемодиализа, перитонеального диализа или гемосорбции. При функциональных нарушениях сердечно-сосудистой системы назначают адреномиметики, сердечные гликозиды, глюкокортикоиды. Аналептики (бемегрид и др.) при тяжелых отравлениях С. с. мало эффективны.

Применение, дозы, формы выпуска и условия хранения основных С. с. приводятся ниже.

Барбитал-натрий (Barbitalum natrium, синоним мединал и др.) назначают внутрь взрослым за 30 мин — 1 ч до сна по 0,3—0,75 г на прием; детям в зависимости от возраста по 0,025—0,25 г. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,5 г, суточная 1 г. Форма выпуска: порошок. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.

Бромизовал (Bromisovalum; синоним бромурал и др.) применяют внутрь взрослым по 0,6—0,75 г ни прием за 30 мин до сна; детям в зависимости от возраста по 0,03—0,2 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 1 г, суточная 2 г. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 г Хранение: список Б; в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки — в защищенном от света месте.

Нитразепам (Nitrazepamum; синоним: неозедам, могадон, радедорм, эуноктин и др.) назначают внутрь взрослым по 0,005—0,01 г за 30 мин до сна; детям в возрасте до 1 года — по 0,00125—0,0025 г; 1—5 лет — по 0,0025—0,005 г; 6—14 лет — по 0,005 г. Лицам пожилого возраста показано по 0,0025—0,005 г. Максимальная разовая доза для взрослых в качестве снотворного 0,02 г. Форма выпуска: таблетки по 0,005 и 0,01 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum; синоним люминал и др.) применяют внутрь, взрослым в качестве снотворного средства по 0,1—0,2 г за 30 мин — 1 ч до сна, детям в зависимости от возраста по 0,005—0,075 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,2 г, суточная 0,5 г. Формы выпуска: порошок: таблетки по 0,005 г (для детей), 0,05 и 0,1 г. Хранение: список Б.

Хлоралгидрат (Chlorali hydras) назначают внутрь или в клизме с обволакивающими средствами взрослым по 0,5—1 г; детям в зависимости от возраста по 0,05—0,75 г. Высшие дозы для взрослых внутрь и в клизме: разовая 2 г, суточная 6 г. Форма выпуска: порошок. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в прохладном месте.

лекарственные средства, применяемые с целью облегчения наступления сна и обеспечения его достаточной продолжительности (барбамил, нитразепам и др.)