Akademik

нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические.

Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на лекарственные средства. Более подробно по патогенетическому принципу побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

I. Побочные эффекты, обусловленные химической природой лекарственных средств. 1. Побочные эффекты, обусловленные специфическими фармакологическими эффектами лекарственных средств: а) вследствие действия на однотипные рецепторы в разных органах или на различные типы рецепторов; б) вследствие изменения синтеза или биотрансформации эндогенных медиаторных веществ; в) вследствие влияния на гуморальные регуляторные механизмы (ферментативные, гормональные). 2. Побочные эффекты цитотоксической природы: а) общеклеточное цитотоксическое действие; б) избирательное цитотоксическое действие. 3. Вторичные побочные эффекты, обусловленные: а) изменениями сапрофитной микрофлоры в организме; б) массовой гибелью возбудителей инфекционных и паразитарных болезней. 4. Побочные эффекты, обусловленные взаимодействием лекарственных средств друг с другом или с биологически активными ингредиентами пищевых продуктов. 5. Побочные эффекты аллергической природы. 6. Лекарственная зависимость. 7. Мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие.

II. Побочные эффекты, обусловленные особенностями реакции организма на лекарственные средства. 1. Побочные эффекты, связанные с генетически предопределенными особенностями организма: а) вследствие ферментопатий; б) вследствие наследственных заболеваний с измененной реактивностью на лекарства. 2. Побочные эффекты, связанные с приобретенными особенностями организма: а) вследствие изменения чувствительности организма к лекарственным средствам при некоторых физиологических состояниях (ранний детский возраст, старческий возраст, беременность, лактация); б) при заболеваниях органов, участвующих в элиминации лекарственных средств; в) при заболеваниях, сопровождающихся изменениями чувствительности к лекарственным средствам; г) обусловленные особенностями личности больного; д) обусловленные вредными привычками или воздействием вредных факторов окружающей среды (курение, алкоголизм и т.д.).

Наличие у каждого лекарственного средства определенной химической структуры, обеспечивающей его взаимодействие с тем или иным типом рецепторов в органах и тканях, обусловливает развитие не только основных (терапевтических), но и нежелательных (побочных) эффектов препаратов. Примерами такого рода побочных эффектов являются, например, гипокалиемия, возникающая при применении салуретиков, постуральная гипотензия, вызываемая ганглиоблокаторами и некоторыми другими гипотензивными средствами, сонливость при применении фенобарбитала в качестве противоэпилептического средства и др. В ряде случаев степень выраженности терапевтического и побочного действия препаратов может быть неодинаковой. Так, морфин выражение угнетает дыхание в относительно высоких терапевтических дозах, а препараты наперстянки вызывают рвоту, как правило, в субтоксических дозах. В связи с этим при применении препаратов с большой терапевтической широтой возможно достичь необходимого лечебного эффекта при относительно слабой выраженности побочного действия путем назначения таких препаратов в малых и среднетерапевтических дозах.

Побочные эффекты, связанные с проявлением специфической фармакологической активности лекарственных средств, развиваются главным образом вследствие того, что чувствительные к ним рецепторы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, являются холино- и адренорецепторы. В связи с этим лекарственные средства наряду с терапевтическим эффектом в отношении пораженного органа вызывают нежелательные изменения функций других органов. Так, при назначении м-холиноблокаторов (атропина, скополамина и др.) в качестве спазмолитиков наблюдаются изменения функции глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления), сердца (тахикардия) и др. Эти изменения в данном случае являются побочными эффектами.

Побочные эффекты могут возникать также в связи с отсутствием у лекарственных средств избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, анаприлин обладает противоаритмическим действием за счет блокады β₁-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм в результате блокады локализованных в бронхах β₂-адренорецепторов.

Побочные эффекты ряда лекарственных средств (ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных веществ и др.) связаны с нарушением синтеза эндогенных медиаторных веществ, а проявления побочного действия соединений мышьяка и солей тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) — с ингибированием биологически важных ферментов.

Побочные эффекты цитотоксической природы, возникающие под влиянием некоторых препаратов (например, цитостатиков), имеют общеклеточный характер и проявляются признаками поражения многих тканей. Вместе с тем цитотоксические побочные эффекты могут иметь и избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата антибиотиками аминогликозидного строения, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина — продукта биотрансформации изониазида и др.).

Химиотерапевтические средства наряду с различными побочными эффектами, обусловленными органотропным действием, способны вызывать также вторичные побочные эффекты, связанные с воздействием препаратов данной группы на патогенную и сапрофитную микрофлору. К числу такого рода побочных эффектов относится, например, реакция обострения (реакция Яриша — Герксгеймера — Лукашевича), возникающая иногда при химиотерапии ряда инфекционных болезней (сифилиса, сепсиса и др.) высокоактивными антибактериальными препаратами и обусловленная интоксикацией организма продуктами распада возбудителей инфекции. Кроме того, вторичными побочными эффектами являются Дисбактериоз, суперинфекция и нарушения витаминного баланса (см. Витаминная недостаточность), возникающие главным образом при лечении антибиотиками широкого спектра действия.

В процессе комбинированной фармакотерапии побочные эффекты нередко развиваются в результате неблагоприятного взаимодействия комбинируемых препаратов друг с другом (см. Взаимодействие лекарственных средств, Несовместимость лекарственных средств). К числу проявлений такого рода побочного действия относятся, например, гипертензивные реакции, вызываемые применением резерпина на фоне действия ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида и др.), аритмогенный эффект адреналина при фторотановом наркозе и др. В ряде случаев побочное действие может быть следствием неблагоприятного взаимодействия лекарств с биологически активными ингредиентами пищи. Так, употребление продуктов (сыра, пива и др.), богатых тирамином, при терапии ингибиторами моноаминоксидазы приводит к повышению АД вплоть до развития криза.

Побочные эффекты, возникающие вследствие аллергии на лекарственные средства или продукты их метаболизма в организме, отличаются от побочных эффектов неаллергической природы рядом особенностей. Прежде всего аллергические реакции развиваются в ответ на повторные введения препаратов и независимо от величины их доз, тогда как побочные эффекты неаллергического происхождения могут возникать при первом же введении лекарственного средства, а выраженность таких побочных эффектов возрастает с увеличением доз препарата. Кроме того, аллергические реакции повторяются при последующих введениях вызвавшего сенсибилизацию организма препарата, а признаки этих реакций проявляются в виде аллергических эквивалентов (сыпь, сывороточная реакция, анафилаксия и др.), не входящих в спектр фармакологической активности лекарственных средств. В формировании аллергических реакций на лекарства, также как и на прочие аллергены, участвуют иммунные механизмы. Многие лекарственные средства сами по себе не являются антигенами, но они приобретают свойства антигенов, образуя на основе ковалентных связей комплексы с эндогенными макромолекулами-носителями (например, с белками). Т.о., молекулы лекарственных веществ чаще всего являются гаптенами. В качестве гаптена может выступать не только само лекарственное вещество, но и его метаболиты. Например, метаболиты пенициллина способны связываться с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов. Лекарственная аллергия протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клинические проявления зависят от механизма ее развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови антиген (лекарство или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа lgE, фиксированными на мембране лаброцитов (тучных клеток) или базофилов. Эти реакции могут быть либо генерализованными и проявляться в форме анафилактического шока (Анафилактический шок), либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена и lgE) и протекать в виде острой крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечной аллергии с рвотой, болями в животе, диареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии (Лекарственная аллергия) клинически невозможно отдифференцировать от анафилактоидной реакции, которая обычно имеет такую же симптоматику (бронхоспазм, крапивница и др.) и возникает после применения лекарственных средств, способных высвобождать гистамин, и другие медиаторы аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладают кодеин, морфин, декстран, полимиксина В сульфат, тубокурарин, гамма-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.

Сывороточная реакция как проявление лекарственной аллергии развивается вследствие повреждений, вызываемых циркулирующими в крови иммунными комплексами антигена с антителом, главным образом типа lgG, реже lgM, а иногда типа lgE, которые откладываются в эндотелии мелких кровеносных сосудов. Клинически реакция проявляется лихорадкой, иногда генерализованной лимфаденопатией, воспалением суставов, кожными сыпями и альбуминурией. Иногда на этом фоне появляются признаки анафилактической реакции (бронхоспазм, уртикарии, отек). Описанный выше механизм лежит в основе развития ряда других побочных эффектов аллергической природы — гломерулонефрита, перикардита, миокардита, менингита, менингоэнцефалита, периферических невритов и миелита. Подобные реакции могут вызывать препараты пенициллина, а также стрептомицин, ПАСК, сульфаниламиды.

При лекарственной аллергии с участием антител типа lgE иногда возникают поражения кожи и бронхов. Однако в организме могут продуцироваться и антитела типа lgG и lgM, специфичные в отношении клеток отдельных тканей, измененных благодаря комплексообразованию с гаптеном (лекарством или его метаболитом). Этот механизм, очевидно, лежит в основе гемолитической анемии, агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые развиваются при аллергии к хинину, рифампицину, пенициллину, цефалотину, амидопирину и др. Аллергические реакции замедленного типа возникают при взаимодействии антигена, роль которого выполняет лекарственный препарат (гаптен, фиксированный на клеточной мембране) со специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Такие реакции клинически выражаются локальным отеком и воспалением (например, при контактном дерматите). Если для образования антигена в виде комплекса гаптен — протеин требуется УФ-облучение, реакция носит характер фотосенсибилизации.

Особым видом побочного действия лекарств является Лекарственная зависимость. Широко известно развитие зависимости к наркотическим анальгстикам, барбитуратам, психостимуляторам и другим средствам с психотропными свойствами. Лекарственная зависимость приводит к появлению у больных эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность, сопровождается органными поражениями и иногда нарушениями хромосомного аппарата. К практически важным проявлениям побочного действия относятся мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность лекарственных средств. Мутагенные свойства обнаружены у ряда лекарственных веществ (андрогенов, кортикостероидов, цитостатиков, эстрогенов, нитрофуранов, некоторых витаминов и др.). Тератогенность и эмбриотоксичность лекарств у человека мало изучены. Установлено, что тератогенный эффект у человека могут вызывать варфарин, этанол, препараты кортикостероидов и, предположительно, некоторые противоэпилептические средства и препараты половых гормонов. Кроме того, согласно экспериментальным данным, потенциально тератогенными являются многие лекарственные вещества, нарушающие процессы деления клеток, влияющие на активность некоторых ферментов, синтез белка или нуклеиновых кислот. В связи с этим большинство лекарственных средств при беременности (особенно в ее ранние сроки) целесообразно назначать только по строгим показаниям.

Индивидуальные, неадекватные дозе и качественно неожиданные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены генетически. Выявление причин таких реакций на лекарства и исследование их патогенетических механизмов являются одной из задач фармакогенетики (Фармакогенетика). Известно, что скорость метаболизма лекарственных средств, а также качественный и количественный состав их метаболитов даже у здоровых лиц подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у которых первая ступень метаболических превращений проходит через процессы окисления, гидролиза или ацетилирования. Окисление является основным путем биотрансформации многих лекарственных средств, в частности дифенина, бутадиона и др. Скорость окисления этих препаратов индивидуальна и обусловлена генетически. Снижение скорости метаболизма лекарственных средств может быть причиной интоксикации при длительном их применении.

К редким вариантам генетически детерминированной аномалии метаболизма относится полное отсутствие способности метаболизировать дифенин путем гидроксилирования, что приводит к быстрой кумуляции этого препарата и развитию интоксикации. Неспособность печени метаболизировать фенацетин на стадии диэтилирования одного из его метаболитов (ацетофенацетина) является причиной метгемоглобинообразования.

Генетически предопределена также активность фермента N-ацетилтрансферазы. с участием которого ацетилируются изониазид, диафенилсульфон, сульфасалазин, сульфадимезин, апрессин, новакаинамид и некоторые другие препараты.

Классическим примером полиморфизма плазменных ферментов может служить псевдохолинэстераза, которая метаболизирует миорелаксант дитилин. У лиц с низкой активностью и малым сродством псевдохолинэстеразы к дитилину миопаралитическое действие этого препарата резко пролонгируется (до 2—3 ч и более). В противоположность этому лица с генетически обусловленным повышением активности псевдохолинэстеразы отличаются повышенной резистентностью к миопаралитическому действию дитилина.

Лекарственные средства со свойствами оксидантов (производные 8-аминохинолина, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, сульфоны, хинин, хинидин) вызывают острую гемолитическую анемию у лиц с генетически обусловленным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При лечении левомицетином нередко наблюдаются нарушения эритропоэза, которые проходят, как правило, после отмены препарата. Однако у некоторых больных с ферментативным дефектом развивается необратимая апластическая анемия. Дефект генетически обусловлен, о чем свидетельствуют случаи апластической анемии у однояйцовых близнецов.

Иногда побочные реакции на лекарственные вещества проявляются признаками обострения некоторых наследственных заболеваний. Так, при печеночной порфирии лекарственные вещества (барбитураты, глютетимид, амидопирин, гризеофульвин, бутамид, хлорпропамид, хлозепид, дифенин, оральные контрацептивные средства), индуцирующие синтетазу 6-аминолевулиновой кислоты, даже после однократного приема могут вызывать обострение данного заболевания.

Генетически предопределенными являются также псевдоаллергические реакции, клинически имитирующие эффекты аллергических, но они не имеют в своей основе иммунологического механизма. Такие реакции возникают вследствие высвобождения эндогенных биологически активных веществ, например гистамина и лейкотриенов под влиянием лекарственных веществ, причем механизм их высвобождения может быть разным. Псевдоаллергические реакции, имитирующие анафилаксию (анафилактоидные) наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств, кортикотропина, при внутривенном введении анестезирующих средств, морфина, тубокурарина, декстрана, рентгеноконтрастных веществ, а также при ингаляциях кромолин-натрия (интала). Псевдоаллергическую природу имеют пневмониты, вызываемые фурадонином, и нефропатии, обусловленные пеницилламином, а также синдром красной волчанки, возникающий иногда при применении новокаинамида, изониазида или дифенина.

Побочные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены приобретенными изменениями в организме при некоторых заболеваниях, беременности и лактации, либо развиваются как следствие особенностей функционального состояния организма в разных возрастных группах или при воздействии различных внешних факторов и вредных привычек больного

Побочные эффекты лекарственных средств возникают чаще при уменьшении массы тела и содержания воды в организме, что сопровождается уменьшением кажущегося объема распределения препаратов; снижении скорости клубочковой фильтрации и секреторно-экскреторной функции почечных канальцев; снижении кровотока в жизненно важных органах (почках, печени, сердце и др.); уменьшении концентрации и связывающей способности белков плазмы крови: уменьшении метаболизирующей функции печени.

При застойной сердечной недостаточности большинство лекарственных средств чаще и в меньших чем обычно дозах оказывают побочное и токсическое действие, что обусловлено снижением функций печени и почек вследствие гипоперфузии этих органов при данной патологии. При снижении функции дыхательного центра (например, вследствие повышенного внутричерепного давления, тяжелой легочной недостаточности) любые средства, угнетающие дыхание, даже относительно мало активные в этом отношении транквилизаторы, седативные, например производные бензодиазепина, могут спровоцировать тяжелую дыхательную недостаточность. Чувствительность сердца к аритмогенному действию сердечных гликозидов, симпатомиметиков и β-адреномиметиков резко возрастает при инфаркте миокарда.

Развитию побочных эффектов способствуют также и многие другие факторы, изменяющие реактивность организма на лекарства, например неблагоприятные воздействия внешней среды (инсоляция и др.), накопление в организме токсичных веществ (инсектицидов, гербицидов и др.), индуцирующих микросомальные ферменты печени, и т.д. Чувствительность организма к действию лекарств изменяется у курильщиков и лиц, страдающих алкоголизмом. Сенсибилизация организма под влиянием содержащихся в пище антибактериальных веществ и пищевых добавок может быть одной из причин возникновения аллергических реакций на лекарственные средства, обладающие перекрестными аллергогенными свойствами с этими веществами.

Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются: назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма больного; длительное лечение; одновременное назначение большого числа лекарственных средств; детский или старческий возраст.

Библиогр.: Побочные действия лекарственных средств, под ред. М.Н.г. Дюкса, пер. с англ., М., 1983.