Akademik

SÉROTONINE

La distribution de la sérotonine dans l’ensemble du monde vivant, depuis les bactéries jusqu’à l’homme, au sein de lignées cellulaires extrêmement différenciées, suggère que cette substance joue un rôle fondamental dans le métabolisme cellulaire. En physiologie humaine, la sérotonine est impliquée dans des fonctions aussi diverses que le sommeil, la thermorégulation, l’activité sexuelle. La démonstration de son rôle de médiateur chimique, assurant le passage de l’influx d’un neurone à l’autre, explique que la sérotonine, en intervenant dans la transmission synaptique, puisse participer au contrôle des fonctions susdites. De ce fait, son métabolisme constitue un domaine important de la neurochimie. Les perturbations de ce métabolisme ont des conséquences pathologiques que l’on cherche à mieux identifier afin de permettre leur thérapeutique.

1. Propriétés et mise en évidence

La sérotonine, ou entéramine, ou 5-hydroxytryptamine (5-HT), est en fait le 5-hydroxy 3 廓-aminoéthyle indole. La décarboxylation du 5-hydroxytryptophane (5-HTP), dernière étape de la synthèse de la 5-HT, entraîne la disparition des propriétés optiques par la perte de l’asymétrie au niveau du carbone 1. Les précurseurs naturels de la sérotonine sont les composés de la série L (L-tryptophane et L-5-HTP).

Elle est habituellement extraite ou préparée sous forme de sulfate double de créatinine et de 5-hydroxytryptamine. Totalement insoluble dans de nombreux solvants organiques (chloroforme, acétone, éther, benzène), elle est relativement soluble dans l’eau (20 mg/ml à 27 ⁰C).

C’est une molécule stable, dans une gamme de pH relativement large, avec un maximum à pH 5-6. Sa photosensibilité peut être considérablement réduite par combinaison avec le sulfate de créatinine.

Des techniques biologiques ou chimiques permettent de la mettre en évidence de façon plus ou moins spécifique.

Les méthodes biologiques font appel à la sensibilité particulière de tel ou tel organe; ainsi l’utérus, le côlon, ou la région fondique de l’estomac du rat se contractent en présence de 5-HT à la concentration seuil de 150 pg à 1 ng/ml.

Les techniques chimiques reposent sur la propriété que possèdent la 5-HT ou quelques-uns de ses dérivés d’être fluorescents dans certaines conditions. La condensation de la 5-HT avec le formaldéhyde conduit à un dérivé fluorescent jaune qui permet de la visualiser in situ, notamment dans les neurones du système nerveux central (technique de Falck et Hillarp). La sensibilité de ces techniques est de l’ordre de 5 ng/ml.

L’extraction sélective de la 5-HT peut s’effectuer en milieu organique (butanol, par exemple) ou par chromatographie sur papier, sur plaque de gel de silice, ou sur colonne, ou encore par électrophorèse. Pour la chromatographie sur colonne, les résines cationiques, comme l’amberlite ou la dowex, sont souvent utilisées.

Depuis le début des années 1980, l’application des techniques de chromatographie liquide à haute performance (CLHP) couplée à la détection électrochimique a permis de faire des progrès considérables dans le dosage de la 5-HT dans des échantillons biologiques (liquide céphalo-rachidien en particulier). La sensibilité de ces techniques nouvelles est en effet de 50 à 100 fois supérieure à celle des méthodes fluorimétriques.

2. Distribution

La banane, la tomate, l’avocat, etc. contiennent de la 5-HT; les quantités qui sont accumulées chez certaines espèces végétales peuvent d’ailleurs être relativement importantes (150 猪g/g dans la peau de banane).

La 5-HT a été mise en évidence chez certaines espèces d’Invertébrés, telles que l’escargot ou l’aplysie, au sein de gros neurones. Ces cellules géantes, qui ressemblent beaucoup aux neurones sérotoninergiques du système nerveux central des Mammifères, constituent une préparation de choix pour les neurobiologistes.

Le tractus gastro-intestinal des Mammifères est l’ensemble organique le plus riche en sérotonine, d’où le terme d’entéramine. Elle est localisée dans les cellules entérochromaffines, qui sont pourvues de l’équipement enzymatique nécessaire à sa synthèse à partir du tryptophane. Mais on la trouve encore dans le foie, les poumons, la rate, les reins, la glande pinéale et les glandes endocrines. Dans le sang, il semble que la 5-HT soit surtout localisée dans les thrombocytes ou plaquettes (500 猪g/g chez le lapin); certains auteurs l’ont d’ailleurs appelée «thrombocytine». Les thrombocytes, dépourvus des enzymes de synthèse, possèdent en revanche un système de capture et d’accumulation de la sérotonine. Les mastocytes sont parmi les types cellulaires les plus riches en 5-HT (800 猪g/g chez le rat).

Enfin, la sérotonine est présente dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le tronc cérébral, l’hypothalamus (2 猪g/g), l’ensemble des aires limbiques et la région lombosacrée de la moelle. Les neurones qui contiennent de la sérotonine (neurones sérotoninergiques) ont leurs péricaryons localisés dans le tronc cérébral, leurs fibres axonales ascendantes au sein du faisceau médian du télencéphale, leurs terminaisons synaptiques dans l’hypothalamus (noyau suprachiasmatique), le noyau caudé, le septum, la zona reticulata du locus niger, etc. (cf. NEUROCHIMIE, figure). Les péricaryons, visualisés par histochimie de fluorescence, sont groupés en neuf noyaux situés d’arrière en avant dans la zone médiane du bulbe mésencéphale (région du raphé).

Dans les terminaisons synaptiques, la 5-HT est surtout localisée dans des granules ou vésicules synaptiques. Au niveau de la membrane présynaptique et des vésicules existent des systèmes de capture qui permettent le transport actif et le stockage de l’amine. On connaît des inhibiteurs du système membranaire de capture (imipramine et dérivés) et du système vésiculaire de stockage (réserpine).

3. Métabolisme

Méthodes d’étude

La mise en évidence des potentialités de synthèse et de dégradation de la 5-HT d’un organe ou d’un tissu peut se faire in vivo ou in vitro. Par exemple, in vivo, la présence de 5-HT tritiée dans le cerveau après injection intraveineuse ou intracisternale de tryptophane tritié (la barrière hémato-encéphalique empêche le passage de la 5-HT de la périphérie au cerveau) constitue une preuve de la synthèse cérébrale de l’indole-amine. In vitro, l’incubation de coupes ou d’homogénat de tissus en présence de tryptophane permet de suivre sa transformation éventuelle en 5-HT. Chez l’homme, l’étude de ce métabolisme est réalisée par dosage de l’amine ou de ses métabolites dans les liquides physiologiques (urine, liquide céphalo-rachidien). Le métabolisme de l’amine dans tel ou tel organe est mesuré par un paramètre, le temps de renouvellement ou de turnover : c’est le temps qu’il faut pour que soit renouvelée la moitié du contenu en 5-HT d’un organe ou d’un tissu ^{[cf. RENOUVELLEMENT BIOLOGIQUE]}. Il est particulièrement bref dans le système nerveux central et peut varier selon les situations physiologiques ou pharmacologiques.

Biosynthèse

La biosynthèse de la 5-HT a lieu dans le foie, le tractus gastro-intestinal, le cerveau et dans différents types cellulaires tels que les cellules entérochromaffines, les neurones, les pinéalocytes. La description suivante (cf. figure) vaut pour le système nerveux central.

Dans une première étape, l’acide aminé précurseur, le L-tryptophane, pénètre dans les cellules grâce à un système de transport actif ^{[cf. MEMBRANES CELLULAIRES]}. Dans le système nerveux central, la synthèse dépendrait à chaque instant de l’apport sanguin de cet aminoacide essentiel.

Dans la cellule, le tryptophane est hydroxylé avec transfert de l’atome d’hydrogène du carbone 5 au carbone 4. Cette réaction fait intervenir l’oxygène gazeux. L’enzyme spécifique qui catalyse la transformation du tryptophane en 5-HTP, la tryptophane hydroxylase, a un K^m pour le tryptophane du même ordre de grandeur que la concentration tissulaire en aminoacide (K^m = 2 憐 10^-5M). Son activité, au niveau du système nerveux central, est extrêmement faible (V^max = 2 猪g/g/h dans le tronc cérébral), ce qui rend son étude difficile. Le cofacteur de cette enzyme est un dérivé ptéridinique réduit, la tétrahydrobioptérine.

Le L-5-HTP formé est ensuite décarboxylé par la 5-HTP décarboxylase. Cette enzyme est en fait la même que la dopa décarboxylase ou la L-aminoacide aromatique décarboxylase. Le cofacteur de cette enzyme est le pyridoxal phosphate.

La 5-HT est alors stockée dans des vésicules synaptiques où elle se lie à des macromolécules protéiques selon le processus décrit pour les bases de Schiff. L’ATP intervient dans la constitution de ces granules. Elle peut ensuite être libérée dans l’espace synaptique, atteindre un récepteur postsynaptique qui serait de nature lipoprotéique et entraîner des changements du potentiel membranaire du neurone cible.

Des agents pharmacologiques permettent de modifier les différentes étapes enzymatiques. En effet, la capture du tryptophane peut être inhibée compétitivement par d’autres aminoacides (phénylalanine, par exemple); dans ce cas, la synthèse de la 5-HT directement liée au taux de la tryptophane est diminuée (carence à l’origine de l’oligophrénie phénylpyruvique, cf. chap. 4, Les Maladies du système nerveux central ). En outre, la très grande sensibilité du tryptophane hydroxylase aux dérivés catéchols serait à l’origine de certains types de dépressions observées chez les parkinsoniens en cours de traitement à la L-dopa ; celle-ci inhiberait l’enzyme et entraînerait une baisse de la synthèse de la 5-HT dans le système nerveux central. Par ailleurs, il est vraisemblable que la L-dopa inhibe également en partie la décarboxylation du 5-HTP.

Catabolisme et inactivation

L’inactivation de la 5-HT, c’est-à-dire la transformation de l’amine susceptible d’agir au niveau d’un récepteur spécifique en un produit inapte à cette fonction, peut être d’ordre métabolique ou non. L’inactivation catabolique, présynaptique ou postsynaptique, fait intervenir la forme A de la monoamine oxydase (MAO A). Cette enzyme mitochondriale catalyse la désamination oxydative de la 5-HT qui aboutit à la formation d’un composé instable: le 5-hydroxyindole acétaldéhyde. Ce dernier est ensuite soit réduit en 5-hydroxytryptophol, soit, et c’est la voie majeure, oxydé en acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA), métabolite présent dans les urines (2 à 8 mg par jour chez l’homme).

Lorsque la monoamine oxydase est inhibée par des drogues, comme la pargyline ou la phéniprazine (IMAO), la 5-HT semble emprunter des voies cataboliques qui n’interviennent pas dans les conditions normales. Si l’existence d’un mécanisme de conjugaison, avec des sulfates, par exemple, n’a jamais été clairement établie, en revanche on a pu déceler la présence de dérivés méthylés, telle la NN-diméthyle 5-hydroxytryptamine, ou bufoténine.

Une autre voie catabolique pour la 5-HT existe dans les pinéalocytes de la glande pinéale, ou épiphyse. L’amine, synthétisée à partir du tryptophane, est acétylée par une enzyme spécifique: la N-acétyltransférase, enzyme dont l’activité dépend étroitement de la photopériode. L’acétylcoenzyme A fournit le groupement acétate. La N-acétylsérotonine est ensuite méthylée par l’hydroxyindole-0-méthyle transférase. Le produit formé, la N-acétyl 5-méthoxytryptamine, est encore appelé mélatonine.

Régulation de la biosynthèse

La régulation de la biosynthèse est assez mal connue. Compte tenu du fait que la concentration cérébrale en tryptophane est le facteur limitant de la synthèse, le système de transport actif pour cet aminoacide dans les neurones sérotoninergiques pourrait être le site d’intervention de facteurs de la régulation. Bien qu’un mécanisme de feed-back négatif ait été décrit, comme dans le cas de la biosynthèse centrale des catécholamines, mais avec un seuil de déclenchement beaucoup plus élevé, de fortes concentrations en 5-HT sont incapables de ralentir aussi bien la vitesse d’entrée du tryptophane que l’activité tryptophane hydroxylase d’un homogénat de cerveau. Des données (A. Tagliamonte et al., 1971) semblent en faveur de l’intervention de l’AMP cyclique trouvé en grande quantité dans le cerveau; celui-ci serait capable d’y augmenter, in vivo et in vitro, l’accumulation de tryptophane et, par suite, la synthèse de 5-HT. En outre, les fluctuations du métabolisme de la 5-HT dans le système nerveux central au cours du nycthémère dépendraient directement de modifications qui concernent d’abord le système de transport actif du tryptophane dans les cellules.

Certaines situations conduisent à des changements spécifiques de l’activité de la tryptophane hydroxylase. En particulier, les corticostéroïdes, en activant la néosynthèse de l’enzyme, peuvent être responsables de l’augmentation de la synthèse cérébrale de 5-HT au cours de certains stress.

Enfin, il a été montré que des changements de la fréquence des potentiels d’action dans les neurones sérotoninergiques centraux pouvaient retentir sur la vitesse de biosynthèse de la 5-HT dans le cerveau. Le mécanisme impliqué semble faire intervenir une réaction de phosphorylation de la tryptophane hydroxylase déclenchée par l’entrée de Ca²⁺ dans les terminaisons au moment de l’arrivée de l’onde de dépolarisation.

4. Activité biologique

Les fonctions périphériques

La 5-HT peut intervenir dans de nombreuses fonctions périphériques, tantôt comme agent pharmacologique, tantôt comme messager chimique.

Le tractus gastro-intestinal . À ce niveau, la 5-HT agit soit directement en activant le péristaltisme intestinal et en provoquant les contractions généralisées (d’ailleurs mises à profit pour le dosage biologique), soit indirectement par l’intermédiaire du système parasympathique. On assiste dans ce dernier cas à l’apparition à court terme d’ulcères stomacaux et d’hémorragies, surtout dans le cas de tumeurs carcinoïdes de l’intestin grêle avec hypersérotoninémie.

L’appareil circulatoire. In vivo et in vitro, la 5-HT exerce des effets chronotrope, inotrope et tonotrope positifs. Sur la pression sanguine, son effet double est appelé amphibarique: vasoconstriction des grosses artères, dilatation des petits vaisseaux. Cette dualité d’action correspondrait à la mise en jeu à des niveaux différents de composantes sympathique, parasympathique et même histaminique. La vasoconstriction des vaisseaux pulmonaires semble davantage être un effet direct. Dans tous les cas, les antagonistes de la 5-HT, tels que le LSD, le bromo-LSD, le méthysergide et les phénothiazines (chlorpromazine, par exemple), corrigent ses effets.

La coagulation du sang . Au cours d’une hémorragie, les thrombocytes libèrent la 5-HT. Celle-ci a localement trois effets: vasoconstriction du vaisseau abîmé, blocage de l’action antithrombine de l’héparine, rétraction du caillot ^{[cf. HÉMOSTASE ET HÉMORRAGIES]}. La coagulation in vivo est avancée par une injection de 5-HT, alors qu’elle est retardée par un traitement à la réserpine.

Les réactions allergiques . Administrée en aérosol (0,5 à 1 p. 100), la 5-HT est capable de provoquer chez le cobaye un bronchospasme semblable à celui qui intervient dans le choc anaphylactique ^{[cf. ALLERGIE ET HYPERSENSIBILITÉ]}. Il s’agit là d’un effet direct de l’amine au niveau du muscle bronchique. Chez le lapin, la réaction antigène-anticorps s’accompagne d’une libération rapide de la 5-HT par les thrombocytes. Cela pourrait être l’explication de l’augmentation d’excrétion urinaire de 5-HIAA après un choc anaphylactique. Enfin, chez le rat, la 5-HT est 200 fois plus active que l’histamine pour provoquer un œdème local sous-cutané. En revanche, chez l’homme, les réactions allergiques dépendraient plus de l’histamine que de la sérotonine.

La fonction rénale . Le rein est pourvu de l’équipement enzymatique nécessaire à la synthèse et au catabolisme de la 5-HT. Il est donc probable que chez le rat l’effet antidiurétique de la sérotonine soit physiologique, d’autant plus qu’il peut être observé après injection sous-cutanée d’une dose extrêmement faible (4 猪g/kg). Dans ce cas, l’hypovolémie consécutive au développement de l’œdème sous-cutané et la vasoconstriction de l’artériole afférente du glomérule de Malpighi entraînent la diminution du taux de filtration glomérulaire. Chez l’homme, ce rôle est discuté.

Les glandes endocrines . Il semble qu’une boucle de régulation intervienne entre la corticosurrénale et la 5-HT cérébrale: alors que les corticoïdes peuvent induire une activation de la tryptophane hydroxylase et, par suite, une augmentation du taux de 5-HT centrale, l’indole-amine injectée directement dans les ventricules latéraux de l’encéphale est capable de freiner la libération des corticoïdes au cours d’une laparotomie.

La thyroïde du rat contient beaucoup de 5-HT (8 猪g/g). Des injections répétées de 5-HT au lapin conduisent à l’hypertrophie et à l’hyperactivité de la thyroïde. De même chez l’homme, certaines formes d’hyperthyroïdisme s’accompagnent d’une excrétion urinaire accrue de 5-HIAA.

La fonction sexuelle . La 5-HT semble avoir un effet inhibiteur. La déplétion de la 5-HT de l’hypothalamus peut, dans certaines conditions, avancer la phase d’œstrus. En retour, les hormones sexuelles, comme la progestérone et certains de ses dérivés, sont capables de provoquer une augmentation du taux de 5-HT dans presque toutes les aires cérébrales. Durant la grossesse, et plus spécialement au début et à la fin de celle-ci, l’excrétion urinaire de 5-HT est multipliée par 3 ou 4. En outre, la mélatonine possède des propriétés antigonadiques: l’hyperactivité pinéale va souvent de pair avec l’infantilisme sexuel.

Les fonctions centrales

La localisation et le métabolisme de la 5-HT suggèrent qu’elle joue le rôle d’un médiateur. L’implication des neurones sérotoninergiques dans telle ou telle fonction peut être précisée par des expériences qui consistent à léser, à stimuler ou encore à modifier pharmacologiquement leur activité.

Le sommeil . L’injection périphérique du 5-HTP engendre en même temps une augmentation de la teneur en 5-HT du système nerveux central et une augmentation de la durée du sommeil lent. En revanche, l’inhibition de la synthèse centrale de la 5-HT par la para-chlorophénylalanine (PCPA) entraîne une insomnie totale chez le chat. De même, la destruction des noyaux du raphé conduit à une diminution de la durée de sommeil directement proportionnelle à l’étendue de la lésion et à la baisse de 5-HT centrale. Les travaux de M. Jouvet et de ses collaborateurs démontrent que l’intégrité des systèmes sérotoninergiques est nécessaire pour l’induction du sommeil lent (cf. cycle SOMMEIL-RÊVE-ÉVEIL).

La thermorégulation . Chez le rat, l’hyperthermie provoquée déclenche une augmentation de l’activité des neurones sérotoninergiques centraux. Le LSD, en bloquant l’activité des neurones du raphé, empêche la thermorégulation en cas d’hyperthermie. Il semble que les systèmes sérotoninergiques, de l’hypothalamus en particulier, interviennent dans la thermolyse. Chez le lapin, la situation est inversée: c’est la thermogenèse qui est sous le contrôle des neurones sérotoninergiques.

La douleur . L’action analgésique de la morphine semble en partie corrélée avec une activation des neurones sérotoninergiques. En particulier, l’effet de cet alcaloïde est potentialisé par la stimulation électrique des noyaux du raphé, alors qu’il est partiellement inhibé par un traitement préalable avec la PCPA. De même, l’injection périphérique de 5-HTP entraîne une élévation du seuil de sensibilité à des stimuli nociceptifs.

L’agressivité . L’isolement de souris mâles pendant quelques semaines les rend agressives à l’égard d’autres souris. Des études préliminaires montrent que l’activité des neurones sérotoninergiques est diminuée.

Les maladies du système nerveux central

L’oligophrénie phénylpyruvique

L’oligophrénie phénylpyruvique est un défaut métabolique congénital marqué par l’absence quasi totale d’activité de la phénylalanine hydroxylase au niveau du foie. Pour expliquer les profondes aberrations mentales caractéristiques de cette maladie, on met en lumière les perturbations importantes du métabolisme central de la 5-HT: diminution de sa synthèse due à l’inhibition par la phénylalanine en excès, d’une part, du système de transport actif du tryptophane, d’autre part, de la tryptophane hydroxylase dans les neurones sérotoninergiques.

La schizophrénie

Certains auteurs pensent qu’une perturbation du métabolisme central de la 5-HT pourrait être partiellement responsable de la schizophrénie. Le fait, d’une part, que les psychodysleptiques majeurs (LSD, psilocybine ou mescaline) modifient l’activité des neurones sérotoninergiques, l’observation, d’autre part, que l’excrétion urinaire du psychodysleptique mineur (bufoténine) est augmentée chez les schizophrènes le suggèrent fortement [cf. SCHIZOPHRÉNIE (psychiatrie)].

La maladie de Parkinson

Des dosages post mortem ont montré que, dans les noyaux gris de la base chez les parkinsoniens, les concentrations en dopamine et en 5-HT sont faibles. La thérapeutique qui fait appel à la L-dopa suscite parfois l’apparition de dépression aiguë. L’inhibition de la synthèse de la sérotonine par ce médicament (action directe sur la tryptophane hydroxylase, blocage de la libération des corticostéroïdes) pourrait être responsable de cet effet secondaire ^{[cf. NEUROCHIMIE]}.

Dans certains cas de migraines, on a pu noter une baisse du taux de la 5-HT plasmatique et une augmentation de l’excrétion urinaire de 5-HIAA. Les propriétés vasoactives de la 5-HT et les observations qui suggèrent une libération exagérée d’indole-amine font penser qu’elle joue une rôle dans cette maladie. L’efficacité thérapeutique du méthysergide tend à confirmer cette hypothèse.

• apr. 1948; angl. serotonin; cf. séro-, ton(ique) et -ine